BioNTech AG

Wegbereiter für die personalisierte Medizin

In der BioNTech AG in Mainz tüfteln Forscher an einem RNA-basierten Impfstoff gegen Krebs.

Quelle: Siemens AG

Den Krebs mit dem eigenen Immunsystem besiegen – was bis vor Kurzem noch kaum vorstellbar war, erweist sich jetzt als möglicher Schlüssel zur erfolgreichen Heilung von Tumorerkrankungen. Bei der BioNTech AG in Mainz setzt man dafür auf Ribonukleinsäuren (RNA), die mit allem, was die moderne Biotechnologie zu bieten hat, für die individualisierte Immuntherapie maßgeschneidert werden. Keine zehn Jahre hat es gedauert, bis aus dem Biotech-Start-up ein Unternehmen mit fast 700 Mitarbeitern wurde. Die Mainzer testen ihre ersten innovativen Therapieverfahren bereits in klinischen Studien. von Lisa Kempe

Das Bemerkenswerte: BioNTech scheint sich mit seinen individuell auf die jeweiligen Krebsmarker der Patienten zugeschnittenen RNA-Impfstoffen zu einem Wegbereiter für die personalisierte Medizin zu entwickeln. Dazu haben die Mainzer Forscher bereits einen nach Good Manufacturing Practice (GMP) zertifizierten Herstellungsprozess für die patientenspezifische Behandlung etabliert. Geliefert wird der individualisierte Krebsimpfstoff quasi direkt aus dem Biotech-Labor ans Krankenbett. Von der Aufbereitung der Blut- und Gewebeproben der Patienten über die Sequenz- und Mutationsanalyse des Tumors bis hin zur Produktion der RNA-Impfstoffe läuft in den Labors alles vollautomatisch. Es gibt nur noch wenige Schnittstellen, an denen Labormitarbeiter sozusagen ihre Finger im Spiel haben.

Die Produktionsanlage in Mainz arbeitet voll automatisiert und papierlos.

Quelle: Siemens AG

In Kooperation mit Siemens haben die Mainzer eine eigene automatisierte und papierlose Produktionsanlage für die individualisierten Krebsimpfstoffe entwickelt. Denn für deren Herstellung müssen große Datenmengen, die zum Beispiel aus den Mutationsanalysen resultieren, bewältigt werden. Diese sollten im Herstellungsprozess jederzeit mit den Patientendaten oder den Probenröhrchen verknüpft werden können. Manufacturing Operations Management (MOM) nennt Siemens seine Software, die eine integrierte Kommunikation zwischen der Automatisierungsebene, Manufacturing IT, Planungssystem und Labor-Management herstellt.

Erste Erfolge bei Patienten mit schwarzem Hautkrebs

Im Sommer konnte BioNTech die ersten vielversprechenden Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit der individualisierten Krebsvakzine namens IVAC Mutanome aus eigener Produktion vorstellen. Wie aus der dazu in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Publikation hervorgeht, ist der für jeden Patienten individuell hergestellte RNA-Impfstoff in der Lage, das körpereigene Immunsystem so zu aktivieren, dass es sich gegen die Krebszellen richtet. An der Studie nahmen 13 Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom teil, die ein hohes Risiko für einen Rückfall hatten. Sie erhielten im Abstand von mehreren Tagen mindestens acht Injektionen des RNA-Impfstoffs. Nach fast zwei Jahren Beobachtungszeit waren acht der 13 Patienten weiterhin tumorfrei, was im Vergleich zu früheren Daten von Patienten mit malignem Melanom ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben bedeutet.

Das Portrait eines lächelnden Mannes mittleren Alters, mit kurzem dunkelblonden Haaren, hellblauem Hemd und dunklem Jackett, der in die Kamera lächelt.

Sebastian Kreiter leitet die immunologische Forschung für die RNA-Impfplattform.

Quelle: Georg Banek, www.artepictura.de

Der RNA-Impfstoff wurde mittels ultraschall-gesteuerter Injektion direkt in die Lymphknoten injiziert. „So sorgen wir dafür, dass die empfindliche RNA möglichst nah an ihren Zielort gelangt – dort, wo die Immunreaktion ihren Anfang nimmt. Denn hier befinden sich in großer Zahl dendritische Zellen, die offenbar in der Lage sind, die RNA aufzunehmen, in Protein zu übersetzen und als Antigen auf der Zelloberfläche zu präsentieren. Dadurch werden weitere Immunzellen, die T-Zellen, scharf gemacht, die die Tumorzellen erkennen und attackieren können“, erklärt Sebastian Kreiter, der bei BioNTech die immunologische Forschung für die RNA-Impfplattform leitet.

Ein langer Weg von der Idee bis zur Anwendung

Kreiter und Ugur Sahin, Mitbegründer und Vorstandsvorsitzender der BioNTech, forschen schon seit 2001 gemeinsam an Projekten zum Thema RNA-Technologie und Krebsimmuntherapie. „Wir haben quasi zusammen im Sommer 2001 die ersten Plasmide zur Synthese von RNA hergestellt. Es ist erstaunlich, was heute daraus geworden ist“, erzählt Kreiter. Die beiden Mediziner lernten sich an der Johannes Gutenberg-Universität in Mainz kennen, und so wurde dort in der Arbeitsgruppe des damaligen Klinikdirektors und Unternehmensmitbegründers Christoph Huber bereits der Grundstein für die BioNTech gelegt. Denn hier begann die Suche nach den Zielstrukturen, die als Angriffspunkte für eine Krebstherapie infrage kommen könnten.

Zu sehen ist der Oberkörper und der Kopf eines Mannes, der komplett von blauer OP-Kleidung und weißem Mundschutz verhüllt ist. Nur die Augenpartie ist zu sehen.

Noch vor 15 Jahren waren Ribonukleinsäuren im Labor kaum zu handhaben.

Quelle: Siemens AG

Das, was sich heute als Erfolgsrezept abzeichnet, brauchte vor 15 Jahren noch viel visionäre Vorstellungskraft. Zum einen waren Ribonukleinsäuren damals im Labor kaum zu handhaben. Die messenger RNA, kurz mRNA, dient im Zellinnern dem Proteinsyntheseapparat als Matrize. Sie ist normalerweise nur von kurzer Lebensdauer. Sobald mRNA für die Proteinsynthese ausgedient hat, wird sie von speziellen Enzymen, den Ribonukleasen (RNAsen), abgebaut. Diese unsichtbaren, speziell auf RNA abgerichteten molekularen Reißwölfe lauern überall. Auf der Haut üben sie beispielsweise eine Schutzfunktion aus, indem sie RNA-Viren abtöten. Übliche Hygienemaßnamen reichen nicht aus, um die äußerst stabilen Enzyme unschädlich zu machen. „Das war zunächst ein großes Problem in der täglichen Laborpraxis. Dementsprechend haben wir zuerst auch eine Paranoia entwickelt: alles wischen und überall mit speziellen Reinigern sauber machen, bis man das Gefühl hat, RNAse-frei arbeiten zu können. Aber uns ist es schließlich gelungen, RNA sauber reproduzierbar herzustellen, sodass wir mit den eigentlichen Forschungsarbeiten loslegen konnten“, berichtet Kreiter.

Die Vorteile von mRNA als Impfstoff liegen laut Kreiter auf der Hand: „RNA ist für uns zu einem Werkzeug geworden. Damit steht uns quasi ein grandioser Legobaukasten zur Verfügung, mit dem wir alle möglichen rekombinanten Proteine zusammenstellen können.“ Kreiters Baukastensystem, die Ribonukleinsäure-Kette, enthält neben dem Bereich, der für das Protein kodiert, weitere nicht-kodierende Sequenzen und andere Strukturen. Diese dienen den Wissenschaftlern als Stellschrauben, um die RNA-Moleküle für die Anwendung als Impfstoff zu optimieren. So können sie beispielsweise die Verweildauer der mRNA im Körper inzwischen so einstellen, dass sie nur 30 Minuten beträgt oder sogar mehrere Tage anhält.

Blick von oben auf das Gesicht eines Mannes, von dem nur die Augenpartie zu sehen ist. Der Rest ist unter blauer OP-Kleidung und weißem Mundschutz verborgen. Er hält ein unscharf zu sehendes Tablet in der Hand.

Die Weiterentwicklung der Informationstechnologie spielt den Mainzer Biotechnologen in die Hände.

Quelle: Siemens AG

Neben der Entwicklung der RNA-Technologie haben die enormen Fortschritte sowohl in der Bio- und Gentechnologie als auch in der Informationstechnologie den Mainzer Forschern in die Hand gespielt. Mit der Etablierung des Next Generation Sequencing wurde es möglich, die Identifikation von individuellen Mutationen, sogenannter Neo-Epitope, aus Tumorgewebe kostengünstig und in kürzester Zeit zu bewerkstelligen. Denn jeder Tumor verfügt über ein individuelles Mutationsprofil, das bei der Herstellung des RNA-Impfstoffs auf der Basis von computergestützten Genomanalysen berücksichtigt wird.

Das Interesse an Biotech wächst

Als klar wurde, dass mit universitären Mitteln die präklinische und klinische Forschung für die Weiterentwicklung einer Immuntherapie nicht zu stemmen ist, entschlossen sich im Jahr 2008 Sahin und Huber, die BioNTech als Ausgründung der Universität zu starten. „Es hat in der Startphase sehr geholfen, dass es von Anfang an einen langfristig engagierten Investor gab – die Strüngmann-Familie und die MIG Fonds, die sich im ersten Schritt mit 150 Millionen Euro beteiligt haben. Zusammen mit anderen Beteiligungen ist so eine der größten Anfangsfinanzierungen für ein europäisches Biotech-Start-up zusammengekommen“, erklärt Sierk Pötting, Finanzvorstand der BioNTech.

Die beiden Hexal-Gründer Andreas und Thomas Strüngmann wollten sich nach dem Verkauf ihres Generika-Unternehmens für innvotive neue Therapieoptionen einsetzen. Just zu jener Zeit suchten sie nach Beteiligungsmöglichkeiten und wollten unter anderem auch in Biotechnologie investieren.

Sahin konnte die Strüngmann-Brüder von seinen Ideen überzeugen. „Das war damals ein Glücksfall für den Wissenschaftler, denn ich glaube, die Biotechnologie-Branche hat es in Deutschland lange Zeit schwer gehabt. Das Investment in Technologie-Firmen ist oftmals mit einem hohen Risiko behaftet. Insbesondere bei der Biotechnologie fehlte den Investoren und Analysten oftmals das Verständnis für die Materie. Aber das könnte sich jetzt ändern, da sich erste Erfolge mit den innovativen Krebstherapien abzeichnen und das allgemeine Interesse wächst“, erklärt Pötting.

Das Interesse an der RNA-Technologie wächst insbesondere bei den großen Pharmaunternehmen. BioNTech hat inzwischen Kollaborationspartnerschaften mit Firmen wie Genentech, Eli Lilly, Sanofi, Genmab und Bayer Animal Health geschlossen. Das spült weiter Geld in die Kasse und hält die BioNTech auf Wachstumskurs. „Seit der Ursprungsfinanzierung ist bisher erst eine weitere Kapitalrunde erfolgt. Wir wollen unsere Technologien auch langfristig nicht verkaufen, sondern beteiligen unsere Partner daran. Fifty-fifty ist unsere Devise – wir teilen uns die Kosten, aber auch die Gewinne“, sagt Pötting.

One-Stop-Shop für individualisierte Therapien

Heute ist die BioNTech AG eine Holdinggesellschaft und vereint sieben verschiedene Tochterunternehmen unter einem strategischen Dach – von der Diagnostik über die Wirkstoffentwicklung bis zur Produktion. „Das ist ein wichtiges Charakteristikum der BioNTech: Es gibt hier die komplette Bandbreite an Wissenschaftlern, die die Forschung rund um die RNA abbilden. Es gibt aber beispielsweise auch eine Abteilung mit Spezialisten, die innovative Formulierungen für die Applikation unserer Impfstoffe entwickeln. Am Ende arbeiten die Formulierer mit Immunologen zusammen und heraus kommt eine liposomale Formulierung mit RNA, die erstmals eine intravenöse Verabreichung unseres Impfstoffs ermöglicht“, berichtet Kreiter. Das erleichtert die Anwendung des RNA-Impfstoffs, der bislang gezielt in die Lymphknoten der Patienten gespritzt werden musste. Durch die neue Formulierung kann die RNA nun unbeschadet über die Blutbahn zum Zielort gelangen.

Der Unternehmenssitz in Mainz hat es bereits zu beträchtlicher Größe gebracht.

Quelle: Siemens AG

Bislang stellt die Pharmaindustrie für zielgerichtete Therapien überwiegend Biologika in Form von monoklonalen Antikörpern oder Fusionsproteinen her. Diese werden in aufwendigen biotechnologischen Prozessen und Zellkultursystemen entwickelt und produziert. Das ist teuer und die Entwicklungszeiten sind lang. „Wir liefern den körpereigenen Zellen mit der heute relativ einfach herzustellenden mRNA nur die Matritze. Den eigentlichen Impfstoff, das Protein, produzieren die Zellen im Körper dann selbst“, erklärt Kreiter. Die RNA-Technologie kommt nicht nur für die Immuntherapie von Krebserkrankungen infrage, denn mit der im Labor hergestellten mRNA kann vom Prinzip her jedes Protein kodiert werden. So tüfteln mehrere Arbeitsgruppen der BioNTech bereits an der Entwicklung einer innovativen Impfplattform gegen Infektionskrankheiten, basierend auf selbst replizierender RNA.

Ein weiteres Forschungsprogramm befasst sich mit der mRNA-Proteinersatztherapie. Hierbei geht es um seltene genetische Erkrankungen, für die mRNA-kodierte therapeutische Proteine oder Antikörper entwickelt werden sollen. „Da es verhältnismäßig kostengünstig ist, eine RNA herzustellen, bietet diese Technologie auch für Patienten mit selteneren Krankheitsbildern eine Perspektive. So wie jetzt rekombinante Proteine und Antikörper in vielen Bereichen die Medizin bestimmen, so prognostizieren wir, dass die RNA-Technologie vielleicht in 20 Jahren eine Standardtherapie sein könnte. Bei dieser Entwicklung wollen wir ein Haupttreiber sein“, resümiert Kreiter.

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