Kaltplasma

Heißer Hoffnungsträger

Ein silbernes Gerät, ähnlich einem Stift, wird auf den Handrücken gehalten.

Der Plasmapen produziert einen feinen Plasmastrahl, der Keime abtötet und die Gewebegeneration ankurbelt.

Quelle: INP Greifswald

Auf dem jungen Gebiet der Plasmamedizin besitzt Deutschland eine Vorreiterrolle. Innovative Start-ups haben Kaltplasmageräte zur Behandlung von chronischen Wunden und infektiösen Hautkrankheiten auf den Markt gebracht, die in Kliniken und Praxen erfolgreich eingesetzt werden. In der Zahnmedizin und der Krebstherapie eröffnen sich weitere Anwendungsgebiete. Neue Plasmaquellen, die sich speziell für diese Bereiche eignen, werden bereits entwickelt. von Ulrich Kraft

Das Plasma der Sonne ist Millionen Grad heiß. Seit Mitte der 1990er Jahre lassen sich solche ionisierten Gase auch in körperverträglichen Temperaturen herstellen. Die Wirkungen von kaltem Atmosphärendruckplasma auf Mikroorganismen, Körperzellen und Tumore will die Plasmamedizin therapeutisch nutzen.

Ein Mann mittleren Alters mit blonden kurzen Haaren und Schnauzbart schaut im Portraitfoto in die Kamera. Er trägt ein weißes Hemd, dunkles Sakko und eine rote Krawatte.

Der erste Plasma-Professor der Welt: Thomas von Woedke.

Quelle: INP Greifswald

Stoffe wie Wasser können fest, flüssig oder gasförmig sein – das lernt jeder Schüler im Physikunterricht. Weitaus weniger bekannt ist hingegen der vierte Aggregatzustand: Plasma. Es entsteht, wenn einem Gas Energie zugeführt wird und begegnet dem Menschen tagtäglich. Denn die Sonne besteht aus Plasmen, ebenso wie Blitze. Diese sind jedoch sehr heiß. Seit Mitte der 1990er Jahre ist es jedoch möglich, Plasma mit körperverträglichen Temperaturen unter 40 Grad zu erzeugen. „Dieses kalte Atmosphärendruckplasma eignet sich auch für medizinische Anwendungen“, sagt Thomas von Woedtke vom Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie e.V. (INP) in Greifswald. Der Pharmazeut wurde 2011 zum weltweit ersten Professor für Plasmamedizin berufen.

Seitdem hat sich auf dem Gebiet einiges bewegt. Innovative Start-ups haben die ersten Plasmageräte mit CE-Zertifizierung auf den Markt gebracht, die in Kliniken und Praxen bereits zur Behandlung von schlecht heilenden Wunden genutzt werden. Dass Kaltplasma Krankheitserreger schnell und zuverlässig abtötet, macht es generell bei der Vorsorge und Bekämpfung von Infektionen und speziell für die Zahnmedizin zum heißen Thema. Und mit der Krebstherapie eröffnet sich gerade ein weiteres großes Einsatzgebiet.

Hergestellt wird das Plasma mit Hilfe von Hochspannung und einer Hochfrequenz-Elektrode – entweder aus einem Edelgas wie Argon oder aus Gasgemischen wie der normalen Luft. Die Energiezufuhr löst Elektronen aus den Gasmolekülen heraus, es kommt zur Ionisation. „Dieser angeregte Zustand macht das Plasma sehr reaktionsfreudig“, erläutert von Woedtke. „Vermischt es sich mit der Luft, entstehen reaktive Spezies.“ Das umgangssprachliche Synonym Radikale vermeidet der Experte lieber, weil es so gefährlich klingt. Tatsächlich sind die reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen sowie die zudem abgegebene elektromagnetische Strahlung für die therapeutischen Effekte einer Plasmabehandlung verantwortlich. Hinter diesen Erkenntnissen steckt intensive Forschungsarbeit, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung „extrem gut“ gefördert wurde und wird, so von Woedtke. „Das hat Deutschland den Vorsprung im Bereich Plasmamedizin verschafft, den wir bis heute haben.“

Mehr im Internet:

Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie

Selbst die gefürchteten Antibiotika-resistenten Krankheitserreger lassen sich mit Kaltplasma schnell und effektiv beseitigen. Das bietet interessante Perspektiven bei der Behandlung von Hautinfektionen und in der Zahnmedizin.

Mitte der 2000-er Jahre wurde die Medizin erstmals wirklich aufmerksam auf den vierten Aggregatzustand – wegen seines Effekts auf potenziell krankheitserregende Mikroorganismen. Inzwischen haben zahlreiche Untersuchungen gezeigt, dass Bakterien, Viren und Pilze durch kaltes Plasma sehr effizient abgetötet werden, ebenso wie bakterielle Biofilme und Pilzsporen. „Bisher ist kein Mikroorganismen-Stamm bekannt, gegen den Plasma nicht wirkt“, sagt Thomas von Woedtke. Das gilt auch für die gefürchteten multiresistenten Erreger, die sich rund um den Globus immer mehr ausbreiten. Diese gleich gegen mehrere Antibiotika unempfindlichen Bakterien sind insbesondere in Krankenhäusern eine große Bedrohung für die Patienten und könnten laut einer britischen Studie im Jahr 2050 weltweit für jährlich zehn Millionen Todesfälle verantwortlich sein. Anfang 2017 verstarb in den USA eine Patientin an einer Infektion mit multiresistenten Klebsiellen, gegen die alle 26 dort zugelassenen Antibiotika versagt hatten.

Im Labor lassen sich solche Killer-Keime wie die Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Stämme mit kaltem Plasma innerhalb von 30 Sekunden vernichten. Resistenzen werden dabei nicht erzeugt, eine Gefahr, die bei der Antibiotika-Therapie immer besteht. Die Köperzellen bleiben unbeschädigt – die Grundvoraussetzung für den Einsatz am Menschen. Vermutlich reagieren Bakterien deshalb empfindlicher, weil ihr Erbgut nicht durch einen Zellkern geschützt ist. Bei der Dekontamination und Sterilisierung von Implantaten und anderen Medizinprodukten hat sich kaltes Plasma bereits etabliert. Jetzt wird es immer häufiger zur Behandlung infektiöser Hautleiden eingesetzt. Ob bei hartnäckigen Pilzerkrankungen von Haut und Nägeln, durch Viren hervorgerufenen Warzen, der bakteriell bedingt Akne oder bei infizierten Ekzemen – die Plasmatherapie hilft in vielen Fällen. So auch den knapp 40 Patienten mit Gürtelrose, einem durch das Varizella-Zoster-Virus bedingten, sehr schmerzhaften Hautausschlag. In einer klinischen Studie beschleunigten täglich fünf Minuten Plasmabehandlung den Heilungsprozess und linderten die Schmerzen.

Plasma-Dental-Sets für die Zahnmedizin

Das Bild ist ganz in lila. Es sind runde Formen und Schrauben zu sehen.

Plasmabasierte Oberflächenveredelung eines Zahnimplantats: Kaltplasma kann Biofilme aufbrechen.

Quelle: INP Greifswald

Die antimikrobielle Wirkung macht Atmosphärendruckplasma auch für die Zahnmedizin interessant, etwa bei einer Periimplantitis. Die schwer zu behandelnde Erkrankung wird durch Bakterien verursacht, die auf dem Zahnimplantat Biofilme bilden. Durch die resultierende Infektion baut sich der umliegende Knochen ab, was zum Verlust des künstlichen Zahnersatzes führen kann. Die Idee ist, die bakteriellen Biofilme mit einer Plasmaquelle schonend zu beseitigen. Dass das funktioniert, haben Wissenschaftler der Universität Greifswald bereits gezeigt. Allerdings mussten sie die Behandlung mit einer mechanischen Reinigung des Implantats kombinieren. Ein weiterer Effekt: Das Plasma erzeugt eine hydrophile Oberfläche, an der sich knochenbildende Osteoblasten gut anlagern können.

Bei der Parodontitis, hinter der ein ganz ähnlicher Krankheitsprozess steckt, ist die innovative Therapie auch eine vielversprechende Option, ebenso wie zur Keimentfernung in Wurzelkanälen im Rahmen einer Wurzelbehandlung und beim Zahnarzt-Klassiker Karies. Allerdings eignen sich die gängigen Plasmaquellen nur schlecht für die enge, verwinkelte Anatomie von Zähnen, Kieferknochen und Zahnfleisch. Deshalb hat die Greifswalder neoplas tools GmbH, die 2009 vom INP ausgegründet wurde, ein Kaltplasmagerät für zahnmedizinische Anwendungen entwickelt. Es ist für die Beseitigung von Biofilmen optimiert und erlaubt es, selbst schwer zugängliche Bereiche wie Wurzelkanäle oder Parodontaltaschen präzise zu behandeln. Auch andere Hersteller drängen gerade mit speziellen Dental-Sets auf den Markt. „Plasma ist ein vielversprechendes Instrument für die Zahnheilkunde“, sagt Thomas von Woedtke. „Man beginnt aber gerade erst, dass sich bietende Potenzial zu nutzen.“

Mehr im Internet:

www.neoplas-tools.eu

Kaltes Plasma beseitigt Keime und stimuliert die Regeneration von Gewebe. Das machen sich Ärzte bei der Behandlung schlecht heilender Wunden zunutze. Mit innovativen Entwicklungen wie einem Plasma-Pflaster wollen die Hersteller die Therapie jetzt schneller und einfacher machen.

Am weitesten fortgeschritten ist die Plasmamedizin in der Wundbehandlung. Rund 2,7 Millionen Wundpatienten gibt es laut einer Untersuchung des Bundesverbands Medizintechnologie (BVMed) derzeit in Deutschland. Darunter befinden sich fast 900.000 Menschen mit chronischen Wunden, die trotz sachgerechter Therapie nach acht Wochen nicht abgeheilt sind. Zumeist entstehen solche Wundheilungsprobleme in Folge von Grunderkrankungen wie der chronisch venösen Insuffizienz, arteriellen Durchblutungsstörungen oder Diabetes. Bei der Behandlung mit kaltem Plasma macht man sich wiederum dessen antimikrobielle Wirkung zunutze. Denn der Heilungsvorgang wird durch Keime, die das Wundgebiet besiedeln, oft zusätzlich beeinträchtigt. „Mit Plasma können wir die Wunden desinfizieren und die Infektion bekämpfen“, sagt Thomas von Woedtke vom INP Greifswald. „Gleichzeitig stoßen wir auch noch den Heilungsprozess selbst auf zellulärer Ebene an.“

Geweberegeneration wird stimuliert

Die Erkenntnis, dass sich unter dem Einfluss der Plasmatherapie verstärkt neues Gewebe bildet, ist relativ neu. Auf Grund der vernichtenden Effekte auf Mikroben hatten Forscher eher befürchtet, dass Körperzellen geschädigt oder zerstört werden. Das Gegenteil ist der Fall. Dank der Fortschritte im Bereich der Redoxbiologie kristallisiert sich mehr und mehr heraus, warum das so ist. Die reaktiven Verbindungen im Plasma sind teils die gleichen, die Zellen als Botenstoffe und Signalsubstanzen verwenden – etwa um die Synthese von Wachstumsfaktoren anzukurbeln. „Die Plasmabehandlung unterstützt den Körper mit den reaktiven Spezies, die bei einer chronischen Wunde nicht in ausreichendem Maß zur Verfügung gestellt werden können“, erläutert von Woedtke. „Das stimuliert die Regeneration des Gewebes.“ Zudem werden im Wundgebiet die Mikrozirkulation und damit die Sauerstoffversorgung verbessert.

Wie Pilotstudien mit bis zu mehreren hundert Patienten belegen, reduziert kaltes Plasma die Keimzahl in Wunden und kann deren Heilung befördern. Basierend auf solchen Ergebnissen wurde im Sommer 2013 der weltweit erste Plasmajet zur Anwendung in der Medizin zugelassen. Hersteller ist neoplas tools in Greifswald, ein Spin-off des Instituts für Plasmaforschung und Technologie. Der in seiner Form einem Füller ähnelnde kINPen® MED erzeugt mit Hilfe des Edelgases Argon einen einige Millimeter langen, feinen Plasmastrahl. Am auf Problemwunden spezialisierten Klinikum Altenburger Land, mit dem das INP zusammenarbeitet, setzen Ärzte das Gerät seit gut zwei Jahren ein – mit überzeugenden Resultaten. „In ungefähr 80 Prozent der Fälle bekommt man den Heilungsprozess wieder in Gang, bis hin zum vollständigen Verschluss der Wunde“, berichtet Thomas von Woedtke. „Und das teils auch bei Wunden, bei denen bereits eine Amputation der betroffenen Gliedmaße erwogen wurde.“

Pflaster-Technologie vereinfacht Anwendung

Zu sehen ist das rechte Bein eines Mannes. Es wird am Unterschenkel mit einem Gerät oberflächlich behandelt.

Das PlasmaDerm-Gerät kann bis zu 22,5 Quadratzentimeter große Wundflächen behandeln.

Quelle: Cynogy GmbH

Ärzte schätzen am kINPen, dass er sich halten und führen lässt wie ein Skalpell. Die Kehrseite der Medaille: Bei einer empfohlenen Einwirkzeit von 30 bis 60 Sekunden pro Quadratzentimeter nimmt die Behandlung größerer Wunden mit der kleinen Plasmaflamme viel Zeit in Anspruch. Deshalb setzt die Cynogy GmbH aus Duderstadt auf eine andere Lösung. In Zusammenarbeit mit dem Fraunhofer-Institut für Schicht- und Oberflächentechnik in Braunschweig und der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Universitätsmedizin Göttingen hat das Unternehmen ein Plasmagerät entwickelt und auf den Markt gebracht, mit dem je nach Ausführung bis zu 22,5 Quadratzentimeter große Wundflächen zeitgleich behandelt werden können.

Anders als beim kInPen wird das Plasma bei der PlasmaDerm® genannten Technologie nicht wie eine Flamme ausgetrieben, sondern direkt vor Ort erzeugt. Das Kopfteil, das eine Elektrode beherbergt, besitzt auf der Unterseite kleine Noppen. Sie halten einen schmalen Spalt zur Haut frei, die als Gegenelektrode dient. Das durch Hochspannungsimpulse geschaffene elektrische Feld zwischen den Elektroden wandelt die Luft in diesem Spalt dann in Plasma um. Eine tragbare Version des Geräts, die sich mit normalem Haushaltsstrom betreiben lässt, ermöglicht es, die Therapie flexibel einzusetzen – auch zu Hause beim Patienten. Cynogys PlasmaDerm-Produktfamilie ist für die Wundbehandlung CE-zertifziert und wird inzwischen europaweit vertrieben.

So weit will man bei Coldplasmatech schnellstmöglich kommen. Das Greifswalder Start-up, das am Leibnitz-Institut für Plasmaforschung und Technologie entstanden ist, hat ein High-Tech-Pflaster zur Plasmabehandlung im Portfolio. Es besteht aus einer Wundauflage auf Silikonbasis, dem Plasma-Patch, und einer Steuerungsbox, welche die nötige Energie für die Plasmaerzeugung aus der Umgebungsluft liefert. Wie Studien belegen, ist die Behandlung gut verträglich und zeigt oft schon nach wenigen Tagen erste Therapieerfolge. Deshalb sind die Gründer aus der Hansestadt optimistisch, die momentan noch laufende Zulassungsphase zum Medizinprodukt bald erfolgreich abschließen zu können.

Mehr im Internet:

www.coldplasmatech.de

www.cynogy.de

Bei der Wundbehandlung ist die Plasmamedizin bereits in Kliniken und Arztpraxen angekommen, doch es gibt noch viel Potenzial für Verbesserungen. Mit der Krebstherapie eröffnet sich gerade ein neues, großes Einsatzgebiet von kaltem Plasma.

Auch am INP Greifswald arbeiten die Wissenschaftler gemeinsam mit ihren klinischen Partnern daran, die Plasmatherapie von Wunden weiter zu verbessern. Sind die 30 bis 60 Sekunden „Einwirkzeit“ tatsächlich optimal, und wie viele Wiederholungen sind in welchen zeitlichen Abständen notwendig? Muss immer die gesamte Wunde behandelt werden, und das bis zum vollständigen Verschluss? Oder genügt es womöglich, mit kaltem Plasma eine Art Initialzündung zu setzen, und den restlichen Abheilungsprozess schafft der Körper dann selbst? „Die Plasmamedizin ist ein junges Gebiet“, sagt Thomas von Woedtke, der den Forschungsschwerpunkt leitet. „Deshalb sind noch sehr viele interessante und wichtige Fragen zu klären.“

Der Mix macht’s

Was von Woedtke besonders umtreibt, ist das „Plasmatuning“, wie er es nennt. Gängige Kaltplasma-Geräte benutzen die Umgebungsluft, um ihren Wirkstoff-Cocktail zu generieren. Durch Zugabe von Sauerstoff oder Stickstoff kann dessen Zusammensetzung beeinflusst werden. „Die Idee beim Plasmatuning ist, die Entstehung der reaktiven Spezies gezielt zu steuern und so bestimmte biologische Wirkungen zu verstärken beziehungsweise zu vermindern“, erläutert der Experte. Bei einer kontaminierten Wunde könnte erst eine Plasma-Mischung zum Einsatz kommen, die in erster Linie die Keime abtötet. Anschließend würde der Arzt dann eine andere Zusammensetzung verwenden, die eher die Regeneration des Gewebes anregt. Ob und wie gut das funktioniert, muss zwar erst eingehender untersucht werden, doch von Woedtke ist optimistisch: „Ich bin mir ganz sicher, dass sich die Effekte der Plasmatherapie noch weiter optimieren lassen.“

Das Bild zeigt einen jungen Mann mit verschränkten Armen in rot-kariertem Hemd und dunkler Strickjacke darüber, der freundlich in die Kamera schaut.

Sander Bekeschus vom Zentrum für Innovationskompetenz plasmatis in Greifswald treibt Krebszellen mittels kaltem Plasma in den Zelltod.

Quelle: ZIK

Dass Plasma nicht gleich Plasma ist, weiß Sander Bekeschus vom Zentrum für Innovationskompetenz (ZIK) plasmatis in Greifswald ganz genau. Die von ihm geleitete Nachwuchsgruppe „Plasma-Redox-Effekte“ widmet sich einem weiteren vielversprechenden Anwendungsgebiet: der Krebstherapie. „Mit kaltem Plasma kann man Tumorzellen in den programmierten Zelltod, die Apoptose, treiben“, sagt Bekeschus. Die Erkenntnis, dass kaltes Plasma in Krebszellen quasi einen Schalter umlegt, der sie dann absterben lässt, ist erst wenige Jahre alt, wurde aber mittlerweile in verschiedenen Laboruntersuchungen bestätigt. Über welche Mechanismen sich diese Wirkung entfaltet, ist allerdings noch weitgehend unklar. Die Wissenschaftler vom ZIK plasmatis möchten Licht ins Dunkel bringen. „Wir untersuchen, wie das Plasma beschaffen sein und welche Ausstattung eine Tumorzelle haben muss, damit sie darauf empfindlich reagiert“, so Sander Bekeschus.

Erst OP, dann Plasmatherapie

Neben der Grundlagenforschung geht es am ZIK plasmatis um konkrete Therapieansätze. Eine Idee ist, das Immunsystem mit per Plasma abgetöteten Tumorzellen anzuregen. Der immunogene Zelltod, der auch schon in der Chemo- und Strahlentherapie beobachtet wurde, macht die sterbenden Krebszellen besser erkennbar für Fresszellen, was eine Immunantwort auslöst. „Dadurch wird ähnlich einer Impfung die körpereigene Abwehr in der Bekämpfung des Tumors gestärkt“, erläutert Bekeschus. „Wir haben erste Hinweise, dass Kaltplasma diese Mechanismen aktiviert.“ Zudem will sein Team Krebs direkt mit Plasma attackieren. Dazu muss die Plasmaquelle allerdings an den Ort des Geschehens gebracht werden. Da dies bei Tumoren im Körperinneren nur im Rahmen einer Operation möglich ist, konzentrieren sich die Forscher zunächst auf Krebserkrankungen der Haut.

Zu sehen ist auf schwarzem Hintergrund links eine blaue Struktur, rechts eine blaue und orangene.

Vor der Plasmabehandlung: Die blauen Punkte sind Tumorspheroide. Nach der Plasmabehandlung: Die abgetöteten Tumorspheroide sind orange eingefärbt.

Quelle: ZIK

Dass die Plasmabehandlung eines Tages die Standardtherapien bei Krebspatienten vollständig ersetzt, hält Sander Bekeschus für unwahrscheinlich. „Sie kann aber eine wertvolle Ergänzung sein.“ Etwa wenn sich ein Tumor chirurgisch nicht mit letzter Sicherheit komplett entfernen lässt. Noch während des Eingriffs können Krebszellen, die eventuell an den Rändern verblieben sind, mit Plasma zerstört werden. „Eine schonende Tumorexzision in Kombination mit anschließender Plasmabehandlung wird aus meiner Sicht der erste Schritt der Anwendung bei Krebs sein“, sagt Thomas von Woedtke. Den Weg in die Praxis zu bahnen, ist ein Ziel der Forscher am ZIK plasmatis. Sie wollen eine Plasmaquelle entwickeln, die für die Tumortherapie optimiert ist – auch speziell für das Einleiten des immunogenen Zelltods. Einen Namen hat das Kind bereits, doch bis der OnkoPen auf den Markt kommt, dürfte noch einige Zeit vergehen, so Bekeschus.

In der Wundbehandlung könnte sich Atmosphärenplasma schneller auf breiter Front etablieren. „Was dazu noch fehlt, sind große randomisierte und verblindete klinische Studien, die belegen, dass Plasma der üblichen Therapie ebenbürtig oder sogar überlegen ist“, sagt von Woedtke. Da solche Untersuchungen aufwändig und kostspielig sind, setzt der Experte hier auf die Unterstützung der Industrie. Die ist notwendig, um der Plasmamedizin zum Durchbruch zu verhelfen, sagt auch Sander Bekeschus. Bislang waren es fast ausschließlich kleine, spezialisierte Firmen und Forschungsinstitute, die die Entwicklung und Zulassung der Technologie vorangetrieben haben. „Bei den großen Medizintechnikunternehmen kommt die Plasmatherapie erst langsam an“, berichtet Bekeschus. „Doch das Interesse wächst, und die Kontakte sind inzwischen da.“

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