Trends in der Parkinson-Therapie

Neue Technologien für präzise und bedarfsgerechte Hirnstimulation

In der Behandlung der Parkinson-Erkrankung – auch Schüttellähmung genannt – etablieren sich neue Verfahren zur zielgerichteten Hirnstimulation.

Quelle: Fotolia

Die tiefe Hirnstimulation etabliert sich mehr und mehr in der Behandlung der Parkinson-Krankheit und wird immer häufiger auch bei jüngeren Patienten eingesetzt. Frei von Nebenwirkungen ist sie nicht. Doch die Technologie macht gerade wichtige Fortschritte. Neuartige Elektroden, die eine gezieltere Stimulation ermöglichen, reduzieren die unerwünschten Effekte und verbessern die Wirkung der THS. In der Entwicklung weit fortgeschritten sind auch adaptive Hirnschrittmacher, die angepasst an die momentanen Symptome – und nicht wie bislang kontinuierlich – ihre elektrischen Impulse abgeben. von Ulrich Kraft

Medikamente können Parkinson-Symptome sehr gut lindern. Ihre Wirksamkeit schwindet jedoch im Laufe der Zeit. Mit der tiefen Hirnstimulation lassen sich die motorischen Störungen effektiv und dauerhaft behandeln.

Eine Heilung der stetig fortschreitenden Parkinson-Erkrankung ist nach wie vor nicht möglich. Mit Medikamenten lassen sich die Symptome jedoch sehr effektiv lindern. Allerdings nimmt deren Wirksamkeit im Laufe der Zeit ab. Dann kommt es zunehmend zu Phänomenen wie den On-Off-Fluktuationen, bei denen Phasen guter und sehr schlechter Beweglichkeit abrupt abwechseln, oder zu den als Dyskinesien bezeichneten unwillkürlichen Bewegungen, die der Patient nicht verhindern kann. Gerade für diese Betroffenen gibt es mit der tiefen Hirnstimulation (THS, oder Deep Brain Stimulation, DBS) eine medizintechnische Therapiemethode, die in den vergangenen Jahren mehr und mehr an Bedeutung gewinnt. Dabei setzen Neurochirurgen zwei Elektroden ins Gehirn ein, die – gesteuert von einem unter die Haut implantierten Impulsgeber – die Basalganglien kontinuierlich elektrisch stimulieren.

Schematische, farbige Darstellung von Nervenzellen, die miteinander vernetzt sind.

Über Morbus Parkinson

Der englische Arzt James Parkinson beschrieb die Symptome der Parkinson-Krankheit erstmals im Jahre 1817. Er bezeichnete sie damals als Schüttellähmung. Schätzungsweise 400.000 Deutsche sind daran erkrankt – über 12.000 kommen jährlich neu hinzu. Damit gehört Parkinson zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt. Auslöser ist in den meisten Fällen ein Absterben von Neuronen in der sogenannten Substantia nigra, die zum Mittelhirn gehört. Diese Neuronen produzieren Dopamin, einen Botenstoff in den Basalganglien, die maßgeblich an der Steuerung von Bewegungen beteiligt sind. Der Mangel an Dopamin verursacht die parkinsontypischen Störungen der Motorik: Bewegungsverlangsamung (Bradykinese) bis hin zur Bewegungsstarre (Akinese), Muskelsteifheit (Rigor) und Zittern (Tremor), das vor allem in Ruhe auftritt.

Quelle: adimas

Die lange nur als letzte Behandlungsoption geltende Methode wird mittlerweile immer häufiger und früher in Erwägung gezogen. „Mit der THS lassen sich die motorischen Störungen effektiv behandeln – und das dauerhaft“, sagt Andrea Kühn, Leiterin der Sektion Bewegungsstörungen und Neuromodulation an der Klinik für Neurologie mit Experimenteller Neurologie der Berliner Charité. „Vor allem jüngere Parkinson-Patienten profitieren sehr gut und sehr lang von der Therapie.“ Nicht nur das Einsatzgebiet des „Hirnschrittmachers“ befindet sich derzeit im Wandel, sondern auch die Technologie selbst. Seit kurzem auf dem Markt sind neuartige Elektroden, die eine wesentlich gezieltere Stimulation des Zielgebiets ermöglichen und so die unerwünschten Nebenwirkungen verringern. Zudem treiben Wissenschaftler und Medizintechnikunternehmen die Entwicklung der adaptiven THS intensiv voran. Diese auch als closed loop bezeichneten Schrittmachersysteme passen die Stimulation dynamisch an die Eigenaktivität der Nervenzellen in den Basalganglien an.

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Neuartige Elektroden mit segmentierten Kontakten ermöglichen es, das Stimulationsfeld in eine gewünschte Richtung zu lenken. Sie können Nebenwirkungen beseitigen und den Effekt der THS verbessern.

Eine große Herausforderung bei der THS besteht darin, die Elektroden exakt an der richtigen Stelle zu platzieren. Die beiden bei Parkinson-Patienten am häufigsten genutzten Stimulationsgebiete – der Nucleus subthalamicus und der Globus pallidus – sind aber beide sehr klein. Schon geringe Positionsabweichungen im Bereich von Submillimetern können nicht nur den therapeutischen Effekt verschlechtern, sondern auch Nebenwirkungen hervorrufen. Das Problem: Wenn die Elektroden fest implantiert sind, kann ihre Lage nicht mehr korrigiert werden. Mit einem modifizierten Elektrodendesign wollen mehrere Herstellerfirmen diese Schwierigkeit jetzt umgehen.

Die Standardelektroden, die über zwei Jahrzehnte mehr oder minder unverändert blieben, besitzen vier ringförmige Kontakte, die hintereinander angeordnet sind. Das von ihnen erzeugte und zur Stimulation verwendete elektrische Feld hat deshalb stets die Form einer Kugel. Als erste Innovation entwickelte Boston Scientific eine Elektrode mit acht Ringkontakten, die es ermöglicht, das Stimulationsfeld zu vergrößern und entlang der Längsachse zu verschieben. Wegen der geringen Größe des Zielgebiets brachte das aber keinen wirklichen Fortschritt.

Elektroden gleichen Platzierungsfehler aus

Beim aktuellen, seit Ende 2015 mit dem CE-Kennzeichen versehenen Vercise DBS-System kehrt das US-Medizintechnikunternehmen aus Massachusetts wieder zum Aufbau mit vier Ringen zurück, von denen die mittleren beiden in jeweils drei Segmente unterteilt sind. St. Jude Medical brachte Ende 2016 ein ganz ähnliches Elektrodendesign auf den Markt. Jeder einzelne Kontakt lässt sich selektiv ansteuern, aktivieren und deaktivieren. Das erlaubt es, das elektrische Feld in eine bestimmte Richtung auszurichten. „Diese ‚lenkbaren‘ Systeme sind ein wichtiger Fortschritt“, sagt Andrea Kühn von der Charité. „Wenn eine Elektrode nicht ganz perfekt platziert ist, kann man das damit ausgleichen und dadurch entstandene Nebenwirkungen wieder beseitigen.“

Zu den möglichen unerwünschten Effekten der THS gehören Muskelkrämpfe, Gefühlsstörungen wie Kribbeln oder auch Schwierigkeiten beim Sprechen. Sie treten auf, weil Nervenzellnetze außerhalb des eigentlichen Zielgebiets mitstimuliert werden. Liegt eine der neuartigen Elektroden zu nah an sensiblen Nervenbahnen, werden die Segmente auf dieser Seite abgeschaltet und nur die auf der anderen Seite verwendet, so dass das Stimulationsfeld in Richtung der gewünschten Hauptwirkung weist. Noch ein Stück weiter als die beiden US-Konkurrenten geht das Unternehmen Medtronic. Der Medizintechnik-Riese mit Hauptsitz in Dublin entwickelt derzeit ein Elektrodendesign mit 32 ovalen Kontakten, die einzeln oder in Gruppen angesteuert werden können.

Ziel: das Potenzial optimal nutzen

Andrea Kühn, eine Frau mit dunklen halblangen Haaren, im weißen Arztkittel mit Aufschrift der Charité auf der Brusttasche, schaut interessiert in die Kamera.

Andrea Kühn leitet die Sektion Bewegungsstörungen und Neuromodulation an der Klinik für Neurologie mit Experimenteller Neurologie der Berliner Charité.

Quelle: Charité

Vom Konzept der segmentierten Stimulationselektroden, die Neurochirurgen an der Berliner Charité auch einsetzen, ist Andrea Kühn grundsätzlich überzeugt. Der nächste Schritt besteht für die Neurologin darin zu klären, wie sich aus der innovativen Technologie das Maximum herausholen lässt. „Die neuen Elektroden eröffnen sehr viele Variationsmöglichkeiten“, sagt Kühn. Bei 32 Kontakten sämtliche möglichen Verschaltungsmuster einzeln auf Wirkung und Nebenwirkungen zu prüfen – und das individuell an jedem Patienten – ist im Krankenhausalltag kaum zu bewerkstelligen. Schon bei den acht Segmenten der Elektrode von St. Jude Medical und Boston Scientific nimmt diese Testung viel Zeit in Anspruch.

Computermodelle, die auf Grundlage der postoperativen bildgebenden Untersuchungen eines bestimmten Patienten erstellt werden, helfen Ärzten dabei, das ideale Stimulationsfeld vorherzusagen. Die von Andrea Kühns Team entwickelte frei verfügbare Software LEAD-DBS bietet zudem die Option, verschiedene THS-Einstellungen am Rechner zu simulieren und deren Auswirkungen vorab zu erproben. „Die neuen Elektroden haben das Potenzial, die THS weiter zu verbessern“, bilanziert Kühn. „Jetzt geht es darum, dieses Potenzial in der klinischen Anwendung auch optimal zu nutzen.“

Gängige THS-Geräte schicken kontinuierlich elektrische Impulse an die Basalganglien. Da die Beschwerden der Patienten aber schwanken, arbeiten Wissenschaftler und Medizintechnikunternehmen an adaptiven Schrittmachern, die die Stimulation auf die Symptomatik der Patienten abstimmen. Wichtige Durchbrüche bei diesen Closed-loop-Systemen sind bereits geschafft.

Die gläserne Silhouette eines menschlichen Kopfes. Im Inneren des Gehirns sind zwei gelblich glänzende Geräte verankert.

Gängige Systeme zur tiefen Hirnstimulation senden kontinuierlich elektrische Impulse an die Basalganglien. In Freiburg wird an einem Closed-loop-System gearbeit, das die Intensität dieser Impulse an momentane Symptome anpasst.

Quelle: BVMed

Computersimulationen spielen auch bei Ioannis Vlachos und seinem Team eine wichtige Rolle. Die Wissenschaftler vom Bernstein Center Freiburg und vom Exzellenzclusters BrainLinks-BrainTools an der Freiburger Albert-Ludwigs-Universität arbeiten an einem adaptiven Hirnschrittmacher, der die Stimulationssignale auf die Gehirnaktivität des Patienten abstimmt. Closed-loop wird ein solcher Regelkreis im Fachjargon genannt. Sind sie eingeschaltet, schicken die derzeit gängigen THS-Systeme kontinuierlich elektrische Impulse an die Basalganglien – in der Regel mit einer Frequenz von 130 Hertz. Die Beschwerden von Parkinson-Kranken sind aber keineswegs konstant, sondern schwanken in ihrer Art und Intensität. „Bei unserem Closed-loop-Ansatz passt sich die Stimulation an die momentanen Symptome an“, erläutert Ioannis Vlachos. „Wir hoffen, damit Nebenwirkungen wie Gang- und Sprechstörungen zu verhindern, die bei der konventionellen THS-Behandlung entstehen können.“

Grundvoraussetzung dafür ist eine Messgröße, die das aktuelle Befinden des Patienten wiederspiegelt. Als besonders vielversprechender Biomarker gilt in der Parkinson-Forschung die neuronale oszillatorische Beta-Band-Aktivität. Diese abnorme Synchronisation der Nervenzellimpulse im Frequenzband von 13 bis 30 Hertz lässt sich im Gehirn von Betroffenen nachweisen. Zudem belegen Studien, dass sowohl eine medikamentöse Therapie mit der Dopamin-Vorstufe L-Dopa als auch die tiefe Hirnstimulation die Beta-Oszillationen in den Basalganglien reduziert beziehungsweise ganz beseitigt. All das spricht dafür, dass dieses Aktivitätsmuster für die Symptome der Parkinson-Krankheit verantwortlich ist.

Hirnaktivität steuert Hirnstimulation

Wie Ioannis Vlachos erklärt, feuern die einzelnen Nervenzellen eher zufällig. „Die Oszillationen entstehen im Verbund der Neuronen.“ Ein solches oszillierendes neuronales Netzwerk haben der Neurowissenschaftler und seine Kollegen in einer Computersimulation erzeugt. Dort konnten sie die Oszillationen dann beliebig steuern – heißt unterdrücken, aber auch verstärken. Dazu wird die Aktivität des Nervenzellnetzes permanent aufgezeichnet und verrechnet. Die so gewonnenen Daten bestimmen dann Ausmaß und Intensität der Stimulation. „Es handelt sich also um einen echten closed loop, bei dem das Signal, mit dem man das Hirnareal stimuliert, sich dem abgelesenen Signal kontinuierlich anpasst“, sagt Vlachos.

Das Ziel der Freiburger Forscher ist aber nicht nur, die Beta-Oszillationen zu unterdrücken. Sie wollen mit ihrer Methode auch die normale Funktion des Neuronennetzes in den Basalganglien wieder herstellen. In Computersimulationen ist das bereits gelungen. Derzeit wird die neue Technik in Tiermodellen getestet. Erweist sich der adaptive Hirnschrittmacher dort als ähnlich effektiv wie in den Simulationen, soll als nächster Schritt eine klinische Studie mit Parkinson-Patienten folgen. Gängige THS-Systeme arbeiten rund um die Uhr und dazu noch mit relativ starken Strömen. Vlachos spricht deshalb manchmal von einem Vorschlaghammer-Ansatz. „Mit dem geschlossenen Regelkreis möchten wir sehr viel schwächer stimulieren“, sagt er. „Dadurch gibt es weniger Nebenwirkungen.“

Verkleinerung der Technik läuft bereits

An der Charité arbeiten Andrea Kühn und ihr Team ebenfalls am closed loop, in Kooperation mit der University of Oxford. Und wie Ioannis Vlachos in Freiburg verwenden die Wissenschaftler aus Berlin und England die Beta-Oszillationen als Stellgröße. Überschreitet die Beta-Aktivität eine patientenindividuelle Schwelle, setzt der Hirnschrittmacher kurz ein. Fällt sie wieder unter den Grenzwert, endet auch die Stimulation wieder. Der Ansatz wird bereits an Parkinson-Patienten erprobt. Allerdings bislang ausschließlich im Labor und in der ersten Phase nach der Operation, in der die behandelnden Ärzte die Effekte der THS prüfen und optimieren - bevor das System dann fest implantiert wird. „Da schauen die Elektrodenkabel noch aus dem Kopf heraus, so dass die Hirnaktivität direkt gemessen werden kann“, erläutert Kühn.

Dia Laborstudien würden zeigen, dass mit diesem Ansatz nur die Hälfte der Zeit überhaupt stimulieren werden muss, berichtet die Neurologin. „Überstimulationsphänomene, die beispielsweise zu Bewegungsstörungen führen, kann man mit den adaptiven Systemen sicherlich gut vermeiden.“ Medtronic hat zwar schon einen Stimulator auf den Markt gebracht, der die Hirnaktivität aufzeichnen kann. Aus den Beta-Oszillationen die Parameter für die THS zu errechnen und entsprechend zu stimulieren, erfordert jedoch bis dato einen externen Computer. „Die Hersteller arbeiten aber daran, die erforderliche Technik so weit zu miniaturisieren, dass sie in ein implantierbares Gerät passt“, so Andrea Kühn. Steht diese Technologie zur Verfügung, rückt eine dem tatsächlichen Bedarf entsprechende, „intelligente“ Hirnstimulation für Parkinson-Patienten in greifbare Nähe.

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